TR-3.1: Studio delle alterazioni biochimiche, genetico-molecolari, morfologiche e funzionali, in modelli sperimentali e nell’uomo, al fine di identificare nuovi biomarcatori, descrittori e target farmacologici di varie condizioni fisiopatologiche
LR-BIO13.1
Studio dei Meccanismi Genetico-Molecolari alla Base della Patogenesi di Malattie Genetiche Rare
Malattie genetiche rare di interesse:
MALFORMAZIONI CAVERNOSE CEREBRALI
Le Malformazioni Cavernose Cerebrali (CCM), dette anche angiomi cavernosi, sono lesioni vascolari caratterizzate da agglomerati di capillari sanguigni (gomitoli vascolari) abnormemente dilatati e fragili. Si possono trovare nel cervello, nel midollo spinale e, più raramente, in altre regioni del corpo tra cui la pelle e la retina. Esistono due forme di Malformazioni Cavernose Cerebrali: sporadica e familiare.
La forma familiare, è definita dalla presenza di angiomi cavernosi in almeno due membri della stessa famiglia, e/o dalla presenza di lesioni multiple, e/o da mutazioni causative nei geni CCM1, CCM2 o CCM3 e pertanto risulta ereditaria.
I principali obiettivi della nostra ricerca riguardano:
· l’identificazione di un possibile IV gene responsabile dei casi familiari che non presentano mutazioni nei tre geni canonici.
· L’ identificazione di nuove mutazioni nei geni canonici
La tipologia di studio è principalmente incentrato su:
- L’analisi mutazionale mediante sequenziamento diretto dei geni coinvolti nella patogenesi di queste malattie e caratterizzazione funzionale delle varianti identificate;
- Whole exome sequencing (WES)
Lo studio è in collaborazione principalmente con:
· U.O.C. di Neurochirurgia del Policlinico “G. Martino” di Messina
· l’IRCCS Bellaria. Università degli Studi di Bologna.
MALFORMAZIONI ARTERO-VENOSE
Le malformazioni artero-venose (o MAV, o dall'inglese AVM) sono delle malformazioni relative alla disposizione ed alla connessione fra vene e arterie, tipicamente di natura congenita.
Si tratta cioè di malformazioni vascolari in cui per un errore embriologico in un certo distretto vascolare, viene a mancare il sistema dei capillari, per cui le arterie riversano sangue arterioso direttamente nelle vene. Il sangue, saltando il letto capillare, confluisce ad una pressione molto elevata (fino a 100 volte superiore rispetto a quella standard) nelle vene, le quali rischiano di rompersi e di provocare una emorragia cerebrale
I principali obiettivi del nostro studio riguardano:
· La scoperta di nuovi geni causativi
· L’analisi di imprinting
La tipologia di studio è principalmente incentrato su:
- Whole exome sequencing (WES) e Whole Transcriptome Sequencing
- L’analisi mutazionale mediante sequenziamento diretto dei geni coinvolti nella patogenesi di queste malattie e caratterizzazione funzionale delle varianti identificate
Lo studio è in collaborazione principalmente con:
· U.O.C. di Neuroradiologia del Policlinico “G. Martino” di Messina
· U.O.C. di Neurochirurgia del Policlinico “G. Martino” di Messina
· l’IRCCS Bellaria. Università degli Studi di Bologna.
MAPPATURA E BIOBANCA SULLA RETINITE PIGMENTOSA
Si tratta di un gruppo eterogeneo di malattie ereditarie della retina che provocano una perdita progressiva della visione notturna e del campo visivo periferico; nei casi più gravi, la malattia può progredire fino alla cecità. Ad oggi, non si conoscono le cause genetiche. La consulenza genetica e la corretta classificazione della forma della quale si è affetti rappresentano un punto fondamentale per la corretta terapia.
A tal fine, primario obiettivo è la creazione di una mappatura dei geni e una biobanca, utile per condividere dati e materiali biologici con ricercatori di tutto il mondo, per facilitare la scoperta di nuovi geni causativi (ad oggi circa 800 geni candidati) nonché regolativi, e classificare in maniera univoca le varie forme.
La tipologia di studio è principalmente incentrato su:
- Whole exome sequencing (WES) e Whole Transcriptome Sequencing per l’identificazione di pathways molecolari dis-regolati e nuovi geni chiave come possibili targets terapeutici
- L’analisi mutazionale mediante sequenziamento diretto dei geni coinvolti nella patogenesi di queste malattie e caratterizzazione funzionale delle varianti identificate;
In collaborazione con:
· Department of Human Genetics, Medical Research Institute, University of Alexandria, Alexandria, Egypt.
· Department of Ophthalmology, Faculty of Medicine, University of Alexandria, Alexandria, Egypt.
STUDIO GENETICO-MOLECOLARE IN SOGGETI AFFETTI DA TRIMETILAMINURIA O " FISH ODOR SYNDROME
La Trimetilaminuria è un disordine metabolico caratterizzato dall’accumulo nell’organismo di trimetilamina, una sostanza introdotta con la dieta, che non viene metabolizzata a causa di un difetto nell’attività dell’enzima FMO3. La patologia è presente sin dalla nascita, ma inizia a manifestarsi solo dopo che il neonato è stato svezzato o non appena inizia ad ingerire cibi contenenti precursori della trimetilamina (crostacei, legumi, uova) che, non essendo metabolizzata, si accumula nell’organismo. È una sostanza dall’odore molto forte, simile a quello di pesce marcio, e viene eliminata con urine, sudore e saliva; lo stesso odore viene, di conseguenza, emanato dal corpo del paziente affetto. Data l’evidente invalidità psicologica e sociale determinata dalla patologia, i pazienti affetti, mostrano problemi relazionali, depressione clinica, e nei casi più gravi tendenza al suicidio. Il primo dei nostri obiettivi, è sicuramente quello di studiare il microbiota dei pazienti affetti da trimetilaminuria, al fine di valutare il suo ruolo nello sviluppo della malattia.
- L’analisi mutazionale mediante sequenziamento diretto del gene coinvolto nella patogenesi di questo disordine e caratterizzazione funzionale delle varianti identificate;
- Analisi del microbiota intestinale (metagenomica) mediante tecnologia Next Generation Sequencing (NGS) nei casi sospetti di Trimetilaminuria secondaria (TMAU2)
In collaborazione con:
· Department of Chemical, Biological, Pharmaceutical and Environmental Sciences, University of Messina, 98125 Messina, Italy.
· Wellmicro Start Up, Innovative Spin-Off Alma Mater Studiorum Università di Bologna, Bologna, Italy.
Pubblicazioni relative alla linea di ricerca:
[1] Scimone C, Donato L, Alibrandi S, Esposito T, Alafaci C, D’Angelo R, Sidoti A Transcriptome Analysis Provides New Molecular Signatures In Sporadic Cerebral Cavernous Malformation Endothelial Cells. BiochimBiophys Acta Mol Basis Dis. 2020 Aug 30;1866(12):165956.
[2] Scimone C, Granata F, Longo M, Mormina E, Turiaco C, Caragliano AA, Donato L, Sidoti A, D’Angelo R. Germline Mutation Enrichment in Pathways Controlling Endothelial Cell Homeostasis in Patients with Brain Arteriovenous Malformation: Implication for Molecular Diagnosis. Int J Mol Sci. 2020 Jun 17;21(12):4321.
[3] Donato L, Scimone C, Alibrandi S, Rinaldi C, Sidoti A, D’Angelo R. Transcriptome analyses of lncRNAs in A2E-stressed retinal epithelial cells unveil innovative links between metabolic impairments related to oxidative stress and retinitis pigmentosa. Antioxidants (Basel). 2020 Apr 15;9(4):318.
Referente: Prof.ssa Antonina Sidoti (asidoti@unime.it).